關閉慢性發炎總開關：針對IL-17受體作用的小分子藥物是解答？

關閉慢性發炎總開關：

針對IL-17受體作用的小分子藥物是解答？

　　免疫系統啟動慢性發炎的原因多樣，而慢性發炎啟動後，會有一連串高度複雜的化學語言作為信息傳遞媒介，這些信息媒介主要以各種類型的「細胞激素」（cytokine）為主角，例如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、介白素（interleukin, IL）等等。這些細胞激素各自應對不同的免疫反應和工作細胞，對人體組織產生各種後續的效應和傷害。

　　若要控制人體的慢性發炎，阻斷這些發炎信息的傳遞是有效的辦法。然而因為發炎信息媒介眾多，而且還有上下游關係，若我們只關掉信號下游的某一種細胞激素，其治療效果往往不理想，因為還有其它路徑能完成信號傳遞，能持續啟動慢性發炎反應。

　　經過多年的研究，科學界幾已確定IL-17（interleukin-17，介白素-17）是人體連串發炎信息的上游總開關。因此理論上只要利用適當物質阻斷IL-17這條信息鍊的總開關，就可以關閉後續的促發炎細胞激素。

　　也就是說：要調控人體慢性發炎，「IL-17信息鍊」目前是公認最理想的治療"靶點"。

　　要關閉IL-17信息鍊，理論上存在兩個策略：其一（也是最直覺的）是減少IL-17的總量，這又可以分成兩個方式進行，就是A：「干擾IL-17的合成」，或B：「破壞IL-17的功能」使之無法作用。

　　干擾IL-17的合成（方法Ａ）可以有各種方法，只要能干擾IL-17蛋白質合成過程路徑的其中一個環節，例如關掉基因片段，或抑制其蛋白質合成等等，就可能得到期待的生理效果。

　　然而這個策略卻有著"目標過於分散"的問題，而且從過去人類對抗腫瘤的經驗顯示，某一個主要的信號傳遞鍊被破壞時，人體往往會啟動另一個原本是次要的信息鍊來維持腫瘤生長。因此干擾IL-17的生合成可能不是一個理想的手段。

　　若我們直接破壞IL-17的作用（方法B）呢？以今日的技術工具，非常直覺的就是利用人工合成的單株抗體（monoclonal antibody, mAb）專一性地破壞IL-17蛋白質的物理結構，讓其失去功能。然而這個想法也有兩個問題，其一是IL-17的蛋白質構造存在個體變異，也就是說單株抗體的療效有可能因人而異；其次就是抗體藥物的普遍問題：價格過高。

　　價格過高的治療，在面對人類普遍的健康問題時，會伴隨種種的社會問題。例如往往會變成"只有有錢人才有辦法支付高昂的藥價或新療法"，而窮人就只能忍受較差的治療，甚至只能等死。因此從公平正義的角度來看，單株抗體不會是理想的IL-17阻斷藥物。

　　關閉IL-17信息鍊的第二個策略，就是從IL-17的受體下手。IL-17從Th-17細胞分泌至血液後，目標組織的表面存有專一性的受體蛋白，當這個受體蛋白與IL-17結合之後，會啟動細胞內的後續信息鍊，開啟相關發炎基因的表達，持續而長久地維持整個發炎反應的過程。

　　從信息傳遞鍊的角度而言，破壞IL-17讓其無法作用，與遮斷IL-17的受體蛋白作用，其生理效果與專一性都是一樣的。而以IL-17受體蛋白為治療靶點有兩個好處：其一是有機會使用「小分子藥物」即可完成任務，其二則是IL-17受體蛋白存在個體變異的機會遠比IL-17本身小得多。

　　「受體蛋白變異較少」的意義是：我們能期待一種藥物在不同群體，都存有一致的治療效果，而不必花更多心力去開發針對不同基因型族群所需的藥物。

　　而能採用「小分子藥物」，其意義則非凡，因為小分子藥物通常價格低廉，這代表新的藥物能覆蓋最多的人群而無貧富差距，廣大群眾都有平等的機會獲得好的治療，政府也不用對納稅人徵收更高的醫療稅捐。

　　基於以上的理由，桑藥師認為：欲控制慢性發炎問題，針對IL-17受體開發新的小分子治療藥物，必是未來重要的發展方向。