人人都需要花青素：C3G預防胰腺癌？

 人人都需要花青素：C3G預防胰腺癌？

人人聞之色變的「癌王」

　　胰臟癌（pancreatic cancer）就是發生在胰臟的癌症，＞90%為胰腺癌（ductal adenocarcinoma，胰臟腺管癌），其餘如神經內分泌細胞癌等較為少見，所以胰臟癌通常特指胰腺癌。

　　胰腺癌以「四高」、「二難」讓人聞之色變：「四高」：高侵襲性、高復發率、高轉移率、高死亡率；「二難」：難早期發癌、難治療。

　　高侵襲性是指腫瘤生長擴張非常快速，病程很快就到晚期／末期，而且侵襲周遭器官組織的速度非常快且兇猛；高復發率是即便幸運能開刀治療，仍有八成的病人會復發；高轉移率是胰腺癌細胞很容易循著淋巴和血液轉移到周邊和遠端器官；高死亡率則是患者五年存活率＜5％，能倖存是小概率事件。胰腺癌被稱為癌王，可見其兇猛無情。

　　胰臟位在上腹腔深處，一般常規的篩檢不容易注意到，必須病人和醫師都有很高的警覺性，特別用心排除診斷才能被早期發現；等到症狀出現時都已經非常晚期。胰臟癌病人只有二成有機會接受手術治療，而且現有的常規化療藥物效果並不理想，也缺乏好的新藥物，放射線治療則不良反應甚大，效果也存疑。

胰腺癌：預防勝於治療

　　胰腺癌如此致命又難以治療，跟所有的重大疾病依樣，預防才是最重要的。

　　胰腺癌的致病原因完全清楚，醫學上已歸納得知的危險因子如下：

　　　　1. 年齡>60歲，<40歲罹病較少見；

　　　　2. 男性>女性；

　　　　3. 吸菸：胰臟癌最大成因之一，吸菸者得到胰腺癌機率比常人高出2～3倍；

　　　　4. 化學物質暴露史：長期在工作中接觸化學藥品的人較易得；

　　　　5. 家族史：一等親罹患過胰臟癌的人，得到胰臟癌機率大於常人3～4倍；另外有遺傳性結腸癌、乳癌、卵巢癌及黑色素瘤的家族史也較容易發生；

　　　　6. 遺傳性慢性胰臟炎：有遺傳性胰臟炎基因變異者，發生胰臟癌的機率是一般人的數十倍以上，是胰臟癌的超高危險群；

　　　　7. 慢性胰臟炎（chronic pancreatitis）病史：有得過慢性胰臟炎的人罹患胰腺癌的機率比常人高10倍。

　　這些危險因子中，年齡、性別、家族史和遺傳無法改變，但其他我們可以盡量改善避免之。例如戒菸、工作有接觸化學物質的改善工作安全防護，而控制飲食中脂肪含量、戒酒和避免肥胖等，就可以減少慢性胰臟炎。

　　對急性與慢性胰臟炎的預防可延伸閱讀此篇。另外就是不同的參考資料提出的危險因子會有所不同，可自行參酌或找您的醫師討論。

又是慢性發炎惹的禍

　　一如慢性肝炎和肝癌之間的關係，慢性胰臟炎和胰腺癌之間的關係一樣耐人尋味。隨著科學對癌症發生的知識累積，我們慢慢看清楚了「慢性發炎」和癌症的發生、侵襲和轉移之間千絲萬縷的關係。

　　期刊「自然」的免疫學回顧（Nature Reviews Immunology）2018，Koji Taniguchi等學者總結了迄今我們對慢性發炎與癌症生物學的各種關係。由於信息很複雜，此處不花篇幅贅述，僅以圖示表達。簡單地說：癌症的發生必須依賴局部的慢性發炎反應，若能控制組織慢性發炎或給予適當調節，就可以避免癌症的發生、侵襲和轉移。這個發現是腫瘤免疫治療的重要基礎概念。

IL-17：胰腺癌的關鍵細胞激素

　　參與胰腺癌發生的免疫過程和細胞激素不少，TNF-α、IL-10、IL-1、IL-35、IL-13、TGF-β等的角色都被探討過。隨著知識累積，IL-17對胰腺癌發生的關鍵影響逐漸清晰。

　　事實上IL-17已被認為是人體腫瘤發生的共通關鍵細胞激素。

　　期刊腸胃學（Gastroenterology）2018，Yu Zhang等學者利用胰腺癌模式小鼠證明：IL-17 通過增加 DCLK1、POU2F3、ALDH1A1 和 IL17RC 的表達來調節胰腺癌細胞的簇狀細胞和癌幹細胞特徵的發育。因此推論：破壞IL-17的信息鍊，可防止胰腺癌的生長和進展。

　　期刊美國癌症研究（Am J Cancer Res）2020，Fenglin Hu等學者報導：IL-17A直接誘導腺泡細胞損傷，吸引顆粒白血球，並與其他發炎細胞因子協同加重胰腺炎發生。它還引發胰島β細胞凋亡和一氧化氮依賴性細胞毒性，從而加重胰島炎。 IL-17A 似乎在胰腺上皮內瘤變（pancreatic intra- epithelial neoplasia，PanIN） 和胰腺癌兩這間具有不同的作用。 IL-17A 參與腺泡導管化生（ADM）和 PanIN 的進展，但與胰腺癌幹細胞的特徵和患者的總生存率無關。IL-17B與IL-17A作用相似，可加速胰腺癌的侵襲和轉移，並可用以預測胰腺癌的預後和gemcitabine（目前胰腺癌的主要化療藥物）的治療效果。

　　胰腺癌治療過去幾十年的進步很少，部分原因是因為發生較低，在台灣每十萬人僅4.64（男）與3.21（女）；個案數約佔全部癌症發生個案數的1.55%，死亡人數則約佔2.93%。發生率排名在男性為第十一位，在女性則為第十四位；死亡率排名在男性為第九位，女性則為第八位。因為個案少、致死率高，所以治療相關的研究也相對較不容易。

　　基礎研究已指出以IL-17作為靶地的免疫治療很有希望，目前也成了眾多研究團隊和藥廠開發新治療的研究方向。

靶定IL-17：胰腺癌的免疫治療新方向

　　重要且權威的期刊自然（Nature）資深編輯Megan Cully 早在2014即很有洞見地指出：「胰上皮內瘤樣病變（pancreatic intra- epithelial neoplasia，內文簡稱為PanIN）組織有顯著的發炎細胞堆積現象，而慢性胰腺炎和癌病變都可能由IL-17所驅動；另外也有一些研究指出IL-17可能可以作為胰腺癌的治療標靶，目前正在進行臨床試驗。」同年另一期刊期刊腫瘤標靶（Oncotarget）Florencia McAllister和Steven D. Leach兩位編輯也在社論中指出：以IL-17作為靶點，對胰腺癌的治療和化學預防應是有效的策略。

　　期刊科學報導（Scientific Reports）2020，Lung-Hung Tsai等人證明：利用抗體中和IL-17RB可以減少胰腺癌細胞粘蛋白 (MUC) 糖蛋白的表達，從而降低胰腺癌幹細胞對於化療藥物gemcitabine的抗藥性。意即：以IL-17RB做為靶點，能協同傳統化療藥物對於胰腺癌的治療效果。

　　期刊科學轉譯醫學（Science Translational Medicine）2021，一篇由台灣中研院院士李文華團隊報導：利用一種人工合成的多胜肽分子，可以取代胰腺癌細胞內由IL-17RB（B型介白素17受體）所啟動的MLK4，阻斷MLK4啟動後續致癌訊號，進而抑制胰腺癌細胞的生長與轉移。實驗顯示能有效延長模式小鼠的壽命，而且不會影響正常的免疫反應。這篇報告的相關中文報導可看這裡。

　　以IL-17做為胰腺癌治療靶點的相關研究報導非常多，礙於篇幅，無法一一列舉，僅能摘要幾篇。簡單總結概念如下：「 以IL-17信息鍊做為靶點的免疫治療，是胰腺癌化學預防、治療、減少復發的新機會」。

花青素阻斷IL-17，可應用於胰腺癌的治療＆預防

　　本部落既然以推廣C3G矢車菊素保健用途為宗旨，行文至此，自然要關注一下C3G矢車菊素能否對胰腺癌的治療和預防有無助益。

　　中國的期刊「醫學研究雜誌」2011年一篇研究指出：與對照組相比較，C3G能抑制體外胰腺癌BxPC-3細胞的生長且與濃度呈正相關，並顯著誘導細胞凋亡。另外在BxPC-3細胞中，C3G可上調XIAP、下調Smac的表達，且C3G可顯著抑制模式裸鼠的癌皮下移植胰腺瘤生長、明顯降低和促進胰腺腫瘤組織中XIAP和Smac的陽性表達。作者們的結論是：C3G可顯著抑制體內外胰腺癌生長，該作用可能通過抑制XIAP和促進Smac蛋白表達而實現。

　　2012期刊腫瘤學年報（Annals of Oncology）就有一篇義大利的病例對照研究，追蹤326例胰腺癌病人與匹配的非病人652例，利用問卷調查飲食內容並分析。研究發現：每天攝取足量的原花青素（proanthocyanidins）可以降低胰腺癌風險25%。（註一）

　　期刊科學信號（Sci Signal）2017年，Caini Liu等學者即已展示：cyanidin矢車菊素能與IL-17A的受體蛋白結合從而阻斷其信息傳遞。這篇報告主要是側重在矢車菊素對IL-17RA的專一性結合，但也有觀測其對於IL-17RB的作用濃度。也就是說：C3G能廣泛地結合多種IL-17受體。這點為桑葚C3G應用於胰腺癌的化學預防、治療、減少復發轉移提出了基本的理論依據。

　　桑藥師在搜尋文獻時，未能搜索到花青素直接對應在人類胰腺癌治療或減少復發的臨床試驗，表示這個臨床試驗還沒有人發表，甚至連病例報告都搜索不到。但如果是探討花青素抗癌應用的通論、或是植化素、類黃酮、多酚類的抗癌潛力的文章則很多，而且通常持正面看法。

　　這代表了應用花青素用作胰腺癌治療用途的直接證據較少，推論證據較多。這種證據雖然不足以改變醫療的常規建議，但卻足以讓花青素得以「飲食補充品」的角色，應用於預防胰腺癌（或包括其他多種癌症）。

　　儘管如此，桑藥師卻不禁想像一下未來：攝取高劑量、濃縮過的桑葚果汁，或做過結構修改、藥物化的的C3G矢車菊素，可以用來治療胰腺癌，避免復發／轉移，延長病人的生命和生活品質。衷心期盼那一天不遠。　　

　　胰腺癌病例雖少但給公眾的印象卻很強烈，容易引起人們對健康的廣泛焦慮。雖然癌王人人畏懼，但以我們現有的知識，還是可以做些改變，大程度地減少它找上門的機會。回顧本篇的資料，概略整理如下：

　　1. 控制危險因子：不抽菸或戒菸、不飲酒或戒酒；

　　2. 避免罹患慢性胰臟炎：減少高脂肪食物內容、維持適當體態減少體脂肪堆積；

　　3. 高危險群（家族史、有慢性胰臟炎病史等等）應常規篩查，以利早期發現及時治療；

　　4. 飲食組成應包含豐富的蔬果，充足的植化素可以抗慢性發炎和癌症；

　　5. 適量補充C3G矢車菊素，方便有效又安心。

註一：花青素（cyanidins）和原花青素是相關性很高的兩種植物化合物，都是類黃酮化合物，都有很好的抗氧化力，但仍有不小區別，兩者很像是單體與聚合物之間的關係。從實證的角度來看，這篇報告的參考性較低，只是提醒：飲食內容和癌症有關，而且飲食調整可作為預防手段。