桑藥師的C3G健康部落

  失智症的預防和治療： 每日攝取足量C3G花青素，延緩記憶力和認知功能下降～ 失智症也是大腦慢性發炎的最終結果 　　國際失智症協會（ADI）2019年報告，全球有超過5千萬名失智症病人，預計2050年將成長到1億5千2百萬人。目前失智症相關成本為每年一兆美元，且至2030年預計將增加一倍。台灣衛福部則推估：65歲以上的老人約每12人即有1位失智者，而80歲以上的老人則約每5人即有1位失智者，其盛行率推估為：65~69歲3.40%、70~74歲 3.46%、75~79歲7.19%、80~84歲13.03%、85~　89歲21.92%、90歲以上36.88%，年紀愈大盛行率愈高，且有每五歲盛行率倍增之趨勢 。 　　失智症早已成為長照的重要議題，也是照顧者和醫療保健系統的重大負擔。 　　失智不是正常的老化，而是大腦長期慢性發炎的最終結果，這在學界已經是普遍共識。異常活躍的免疫系統攻擊大腦組織，造成腦部功能下降和腦部實質結構的破壞，已被認為是多種神經退化疾病的共同機制。 　　有鑑於失智症相關的健康與社會經濟問題，找出可行有效的預防／治療的介入方式，已顯得十分必要。 發炎細胞激素與IL-17A在失智症的角色 　　一如桑藥師在本部落不斷宣揚的概念，IL-17A在諸多神經退化性疾病都扮演著重要甚至是關鍵的角色。 　　在期刊「老化神經科學前鋒」2020年一篇回顧報告中，Junjue Chen等學者認為：儘管IL-17A在神經退化性疾病中的詳細作用機制尚未明確，但已證實IL-17A能激活神經膠細胞而啟動後續炎症反應，阿茲海默症、多發性硬化、帕金森氏症和側索硬化症等都和這個路徑有關。 　　另外在「免疫學前鋒」2020另一篇回顧文獻，J Milovanic等學者也指出：雖然IL-17A致病作用的確切機制仍未能捉摸，但IL-17A和Th-17細胞在神經退化性疾病中是不可或缺的關鍵因子，而某些體外試驗的結果也認為IL-17可做為治療靶點。 　　不過就算我們確認了IL-17能作為失智症治療的靶點，使用單株抗體藥物仍不是個好主意，因為大分子藥物很難通過血腦障壁（BBB），所以答案要從小分子藥物或天然物中尋找。 　　既然C3G花青素已知恰好能結合IL-17A的受體蛋白次單元，那我們能否用C3G花青素來治療失智症，或當成常規的飲食補充，從年輕時開始預防失智症的發生呢？ 補充花青素能有效改善失智症病

補充C3G能否幫助治療憂鬱症？ 大腦發炎：憂鬱症的全新觀點 憂鬱症是因為大腦的慢性發炎。 　　桑藥師在大學時，教科書上對於憂鬱症的解釋是大腦內的神經傳導物質失衡所致，因為當時的病理學證據都指向了5-HT3血清胺素，後來又發現腎上腺素、多巴胺等等物質也有關聯。很直覺地，當時科學家們提出的治療手段就是提高大腦中的5-HT3濃度，血清胺素回收酶抑制劑（SSRIs）的發展過程也是藥理學教科書的經典案例。 　　然而還有很高比例的憂鬱症病人對於這類藥物治療的反應極差，單胺假說也日漸顯得蒼白。 原來，問題出在「慢性發炎」 　　傳統上認為，壓力、創傷等等精神傷害是造成憂鬱的主因。這解釋並沒有錯。 　　但愈來愈多的證據顯示：嚴重憂鬱病人的大腦萎縮、腦組織有免疫細胞聚集和攻擊的現象，血清中升高的促發炎細胞激素等等，這些暗示著：憂鬱症病人的大腦經歷了長期的慢性發炎。而動物模式的研究，也反覆驗證了這個看法。 　　時至今日， 大腦的慢性發炎是憂鬱症的核心病理機轉，已成為學界共識。 　　壓力會活化免疫系統，造成中樞神經發炎，而發炎的神經細胞功能受損，無法正確的合成和接收神經傳導物質，所以會有腦中胺類不平衡的現象。若沒有及時治療，則會造成大腦結構的改變，病人對治療的反應也會愈來愈差。 　　單胺假說並沒有錯，但神經傳導物質的失衡只是發炎的結果，根本的問題還是在： 「 要治療憂鬱症，就 必須 處理發炎」。 IL-17能否作為憂鬱症的治療靶點？ 　　憂鬱症病人的大腦中會有多種促發炎的細胞激素，例如IL-1、IL-6、TNF-α，IFN-α等升高的現象。一如其他身體組織的慢性發炎，IL-17在此處似乎也扮演著一定角色。 　　對於憂鬱症病人發炎中的大腦，IL-17是個理想的治療靶點嗎？ 　　2019歐洲神經科學期刊（Euro. J. Neuroscience, EJN）一篇報導認為：IL-17可能是治療難治性憂鬱症的的治療標的，但還需要進一步釐清IL-17在治療過程中的角色。 　　NIH收錄的2018腦行為免疫學（Brain Behav Immun.）一篇文獻則指出，儘管可能還需要更多研究，但IL-17應可作為憂鬱症治療的靶點。文章另外指出：腸道是Th-17細胞的來源之一，暗示調整腸道菌叢和憂鬱症的關係。 　　關於Th-17細胞對憂鬱症的角色還需要更多研究，而阻斷IL-17A信息鍊作為治療憂鬱症的手段或許

 C3G：來自天然物，口服的生物製劑？ 自體免疫疾病與IL-17A 　　自體免疫疾病（autoimmune disease）係體內的免疫系統攻擊自己身體正常組織的疾病，例如全身紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）、類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）、僵直性脊椎炎（ankylosing spondylitis, AS）和乾癬／牛皮癬（psoriasis）、乾癬性關節炎（psoriatic arthritis, PsA）等。 　　罹患此類重大自體免疫疾病的族群往往飽受病痛，也是我國十大重大傷病第三名。病人通常終生須接受多種藥物治療而致生活品質不良；攻克自體免疫疾病，也是醫學界長久以來的挑戰。 　　IL-17A已知為多種自體免疫疾病的關鍵致病細胞激素，是理想的治療靶點。目前許多跨國藥廠競相研發針對IL-17A作用的單株抗體藥物，也有一些藥物已問世。然而因為價格高昂，對病人的經濟和各國的健康保險系統造成沉重負擔，只有少數病人能夠享受新藥帶來的好處。 C3G專一作用於IL-17RA，藥理效果如同生物製劑 　　Caini Liu等學者於期刊Science Signaling 2017年的報告中即已驗證：在試管中， 矢車菊素（cyanidin, 報告中稱為A18化合物）能與IL-17RA（IL-17A受體）蛋白的次單元結合，阻斷IL-17A的作用 。這篇報告明確而清楚的證明了C3G能夠有效阻斷IL-17A信號鍊的傳遞，對抗慢性發炎。在這篇嚴謹而完整的報告中，作者們甚至證明了 C3G的效果與作用於IL-17A的單株抗體效果一樣好 。 　　既然C3G和單株抗體等生物製劑效果相同，我們何不將之應用在自體免疫疾病的治療上呢？ 　　這顯然是一個令人激賞的想法：C3G來自於天然物，毒性甚低，人類兩千年食用桑葚的歷史假不了，而且蔬果來源的C3G價格低廉，可以造福眾多的病友。 那些自體免疫疾病可以嘗試C3G？ 　　只要關鍵致病機轉的細胞激素是IL-17A的自體免疫疾病，就可能可以嘗試使用C3G來治療，或作為有助於病情緩解的飲食補充品。 　　以目前已知的知識和相關的臨床試驗結果， 最適合的疾病應該是乾癬、乾癬性關節炎與僵直性脊椎炎 ，因為這三種疾病和IL-17A信息鍊致病的關係最為密切，而且某個已上市且取得適應症的單株抗體藥

C3G專一性結合IL-17RA： 桑葚C3G是慢性疾病的預防＋治療的最佳解答 ？ 桑葚的C3G花青素 　　花青素最容易取得的來源就是人類經常食用的藍紫色蔬果，花青素中生理調節效果最佳、研究最多的就是C3G（矢車菊素-3-葡萄糖苷，cyanidin-3-gluconate）。 　　在各種富含花青素的蔬果中，以台灣本地所選育品種的桑葚為最佳，特別是北迴歸線以南的高日照地區，C3G佔總花青素的含量高達80％以上，只要經過適當保存和進一步淬取，幾乎可以直接應用於治療用途，也是健康／保健食品的絕佳原料。其他常見的花青素作物例如山桑子、智利酒果等等，有些是C3G比例偏低，或是以它種花青素為主要成分，都不如桑葚。 　　桑葚喜歡長在鹽鹼地，這種環境惡劣一般農作物幾乎無法生長。而且桑葚的栽種只需要很粗疏的照顧，不必使用農藥，連施肥都不是非常必要，非常適合自然農法栽植。 C3G專一性結合IL-17RA，阻斷IL-17A信號 　　科學家很早就發現花青素有很好的抗發炎效果，而且證據充分明確。 　　2017年期刊Science Signaling一篇報告，Caini Liu等學者即已驗證：在試管中，矢車菊素能與IL-17RA（IL-17A接受體）蛋白的次單元結合，阻斷IL-17A的作用。這篇報告明確而清楚的證明了C3G花青素能夠有效對抗慢性發炎的原因，在於阻斷IL-17A信號鍊的傳遞。 　　這篇報告嚴謹而完整，作者們甚至 證明了矢車菊素（報告中稱為A18化合物）阻斷IL-17A誘導的發炎基因表達和信號傳遞的效果，與針對IL-17A作用的單株抗體效果相同。 　　 C3G能和單株抗體藥物一樣有效地阻斷IL-17A信息鍊的傳遞， 這點意義重大。因為C3G廣泛存在於人類食用的植物蔬果中，價格非常低廉，而且若能經過適當修飾化學結構，說不定很有可能成就另一個重大類別藥物的發展，大幅解決人類的慢性病問題。 調控慢性發炎：慢性病預防與治療的最佳策略 　　調控IL-17A對於人類健康有重大意義。 　　已知IL-17A牽涉到各種慢性發炎問題，許多重大的慢性疾病都是長期的慢性發炎所引發，例如心血管疾病、動脈硬化、代謝症候群、胰島素阻抗、糖尿病、慢性肝炎、憂鬱症、失智症、乾癬、過敏體質甚至癌症的生長轉移等等。 　　及早適當調節IL-17A，預防疾病進展到晚期，很可能是這類重大疾病的最佳應對策略。 C3G 未來 的

關閉慢性發炎總開關： 針對IL-17受體作用的小分子藥物是解答？ 　　免疫系統啟動慢性發炎的原因多樣，而慢性發炎啟動後，會有一連串高度複雜的化學語言作為信息傳遞媒介，這些信息媒介主要以各種類型的「細胞激素」（cytokine）為主角，例如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、介白素（interleukin, IL）等等。這些細胞激素各自應對不同的免疫反應和工作細胞，對人體組織產生各種後續的效應和傷害。 　　若要控制人體的慢性發炎，阻斷這些發炎信息的傳遞是有效的辦法。然而因為發炎信息媒介眾多，而且還有上下游關係，若我們只關掉信號下游的某一種細胞激素，其治療效果往往不理想，因為還有其它路徑能完成信號傳遞，能持續啟動慢性發炎反應。 　　經過多年的研究，科學界幾已確定IL-17（interleukin-17，介白素-17）是人體連串發炎信息的上游總開關。因此理論上只要利用適當物質阻斷IL-17這條信息鍊的總開關，就可以關閉後續的促發炎細胞激素。 　　也就是說： 要調控人體慢性發炎，「IL-17信息鍊」目前是公認最理想的治療"靶點"。 　　要關閉IL-17信息鍊，理論上存在兩個策略：其一（也是最直覺的）是減少IL-17的總量，這又可以分成兩個方式進行，就是A：「干擾IL-17的合成」，或B：「破壞IL-17的功能」使之無法作用。 　　干擾IL-17的合成（方法Ａ）可以有各種方法，只要能干擾IL-17蛋白質合成過程路徑的其中一個環節，例如關掉基因片段，或抑制其蛋白質合成等等，就可能得到期待的生理效果。 　　然而這個策略卻有著"目標過於分散"的問題，而且從過去人類對抗腫瘤的經驗顯示，某一個主要的信號傳遞鍊被破壞時，人體往往會啟動另一個原本是次要的信息鍊來維持腫瘤生長。因此干擾IL-17的生合成可能不是一個理想的手段。 　　若我們直接破壞IL-17的作用（方法B）呢？以今日的技術工具，非常直覺的就是利用人工合成的單株抗體（monoclonal antibody, mAb）專一性地破壞IL-17蛋白質的物理結構，讓其失去功能。然而這個想法也有兩個問題，其一是IL-17的蛋白質構造存在個體變異，也就是說單株抗體的療效有可能因人而異；其次就是抗體藥物的普遍問題：價格過高。 　　價格過高的治療，在面對人類普遍的健康問題

  慢性發炎、慢性病與老化： C3G是現代的長生不老靈藥？ 　　慢性發炎是指身體組織甚至全身發生持續數週、數個月甚至數年的發炎反應。 　　從概念上來說，急性發炎反應是身體的應激反應，目的是修復身體與防衛侵入人體的病原體等。但慢性發炎則完全不同，免疫系統沒有特定的攻擊對象、也不是為了修復損傷的組織，卻不斷地被反覆動員，日積月累下就會對身體組織不可逆的損害，衍生出各種棘手的慢性疾病。 　　美國康乃爾大學威爾康乃爾醫學院微生物及免疫學教授卡爾納珊（Carl Nathan）直言：「少有醫療問題與發炎無關。」《時代雜誌》也形容發炎是「人體內的祕密殺手」。 　　目前已知和慢性發炎有關的疾病診斷有：代謝症候群、糖尿病、高血壓、高血脂、動脈粥狀硬化、神經退化疾病（例如：失智症、憂鬱症）等等；而特定組織長期慢性發炎的最終結果，就是人人聞之色變的“癌症”。慢性發炎最終導致癌變的經典案例莫過於「肝炎三部曲」，有興趣不妨進一步閱讀相關資料。 　　不僅疾病，慢性發炎也與老化有密切關係。 　　「老化」是一個連定義都困難的生物學與醫學問題，老化的原因和病理也存有各種假說。「氧化壓力假說」長久以來受到關注，因為有很多側面證據支持長期的氧化壓力對細胞與組織會有不可逆傷害，這些傷害逐漸累積就造成了身體逐漸老化。然而過去足夠規模的臨床研究，卻一直無法證明補充抗氧化維生素能延長壽命。 　　相對而言，老化和慢性發炎的關係似乎明顯得多，科學家甚至創造「發炎老化（inflamaging）」一詞以彰顯兩者密切相關。若我們能夠適當地抑制體內的慢性發炎反應，或許就能預防各項重大疾病的發生和進展，有效延長人類的壽命和生活品質。直白地說就是：「控制慢性發炎＝減少慢性疾病＝延長壽命＝減緩老化」。當然，我們還需要更多研究和證據來證實其中關連。 　　如果找到一個有效又足夠便宜的物質，能適當地調節慢性發炎，我們或許就可以解決包含癌症在內的各種慢性疾病、延長壽命造福人群，這是現代意義上的"長生不老靈藥"。從已知的證據來看，C3G很有潛力，因為我們已經知道它對控制慢性發炎非常有效。 　　C3G會是現代的長生不老靈藥嗎？這當然需要重重的證據考驗，但很多人也許等不及那一天到來，畢竟新藥的研發曠日廢時。但我們也不用擔心，因為C3G可以從日常飲食中刻意地補充，畢竟桑葚、藍莓、黑米、葡萄等蔬果，人類已經食用上千年了，對人體

  花青素家族簡介與抗氧化力比較 　　 　　花青素（anthocyanidin）是一種水溶性的植物色素，廣泛存在於開花植物（被子植物）中，其在植物中的含量隨品種、季節、氣候、成熟度等不同有很大差別。花青素的顏色會隨酸鹼值而有所變化，從酸性時呈紅～紫色、鹼性時則偏藍色，是植物花朵、果實的紅、藍、紫色的主要來源。 　　自然界常見的花青素主要有六種：矢車菊素（cyanidin）、飛燕草素（delphinidin）、錦葵花素（malvidin）、天竺葵素（pelargonidin）、芍藥花素（peonidin）與矮牽牛素（petunidin）；其他少見也較少被研究的花青素約有20~30種。 　　花青素在化學上屬於類黃酮（flavonoids）家族的一大類，家族其他成員包含了多酚類（polyphenols，即丹寧tannin）、芹菜素（apigenin）、檸檬黃素（hesperetin）、檞皮素（quercetin）、兒茶素（catechins）等等，對營養學有概念的話就會知道這些成分都有調節人體生理機能的功效，是一些健康食品喜歡採用的天然成分。 　　 　　花青素類化合物最早被注意到的特點是超強的抗氧化力，在生物體內清除自由基的能力絕佳，保健功效也獲得眾人關注。 　　不同花青素的生化學性質近似，但又有不小的差異。例如抗氧化能力理論上和B環上的OH基數量呈正比，所以天竺葵素（1個OH）的抗氧化力比矢車菊素（2個OH）弱，然而在試管內矢車菊素的抗氧化力卻又比飛燕草素（3個OH）更高，也就是影響花青素抗氧化能力的原因不只和B環上OH-基數量這一點而已。對有機化學有興趣的朋友不妨深入研究。 　　單純體外試驗的抗氧化力強弱，不足以解釋花青素類化合物在生物體內產生的影響。研究顯示：C環第3位所結合的糖苷不同、B環OH基位置不同，對介白素17A受體的結合能力就不同、代謝的速率也不同，這些知識對未來藥物發展將有所影響。目前已知矢車菊素的葡萄糖苷（即C3G）和介白素17A受體的結合能力最強，也有最好的調節慢性發炎的效果。 　　 　　另外有一些體內研究證實：花青素在進入細胞之後會被粒線體攝取，而所有花青素都可以降低粒線體在進行內呼吸作用時產生的自由基，進而降低細胞內的氧化壓力，而矢車菊素也是其中效果最好的。 　　植物來源的花青素，其「含量」和「比例」都不同，例如：山桑子或藍莓的C3G僅占其總花青

  C3G是什麼？ glucoside的簡稱（中文：矢車菊素-3-葡萄糖苷）。 　　 　　矢車菊素Cyanidin是花青素家族中的一支，是植物藍色、紫色的主要色素來源。我們熟悉的食用蔬果中，例如桑葚、藍莓、山桑子、黑米、黑豆、葡萄等等，就富含C3G或近似的花青素成分。 　　 日常食物中，台灣本地生產的桑葚富含C3G，還有豐富的維生素、礦物質和纖維素，為最佳的飲食補充攝取來源 。 　　花青素家族的化合物都有很好的抗氧化能力，其中尤以C3G的抗氧化力為最高。C3G也是花青素的醫療用途相關研究中被研究得最多的；在各種臨床前的動物模式、體外模式等等研究中，C3G都表現出廣泛的治療潛力。目前已有一些人體臨床研究正在進行。 　　除了抗氧化力，C3G已證實有很好的調節慢性發炎的效果，這是因為cyanidin的分子能有效地與介白素17A（interleukin 17A，IL-17A）的受體結合，從而阻斷介白素17A所開啟的後續慢性發炎反應，並調節相關發炎基因的表達，因此能產生廣泛而長遠的生理調節效果。 　　 　　這種藉由IL-17A受體調節慢性發炎的能力為C3G所特有，其他具抗氧化力或可以降低發炎問題的食物營養成分如維生素C、維生素E、礦物質、蝦紅素、多酚類、兒茶素類、多元不飽和脂肪酸、多醣體或三萜烯類成分等等，都無這樣的專一性作用。 　　C3G在保健用途上的應用潛力極高，相信未來隨著臨床試驗結果的發表，現在某些棘手的健康問題，或許皆可迎刃而解，非常值得我們期待。